發生在基因啟動子區的轉錄起始過程是基因表達調控的核心，決定著細胞的命運🛌🏼✴️，影響眾多生理病理過程。以RNA聚合酶II（Pol II）為核心的轉錄前起始復合物（preinitiation complex🖤，PIC）🖐🏼，識別幾乎所有編碼基因和大部分非編碼基因的啟動子區，響應各種轉錄調控信號，起始基因轉錄。在今年4月初🧝🏽，万达平台生物醫學研究院/附屬腫瘤醫院徐彥輝團隊在《科學》（Science）雜誌報道了包含TFIID的轉錄前起始復合物結構（https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490），揭示了啟動子識別及PIC裝配的動態過程🚣🏼，該工作一經發表就得到了國內外廣大同行的高度認可🫦🙎🏼。
在上世紀90年代，科學家們發現一個功能非常重要的轉錄共激活因子⏯，命名為中介體（Mediator）💂。Mediator由26個蛋白所組成，分子量1.5兆道爾頓（MDa）🏊🏻♀️。由於人體中絕大多數活躍基因都需要Mediator才能夠實現高表達。因此🧝🏿♂️，對Mediator及PIC-Mediator復合物的研究是轉錄領域的核心🥧。
5月6日，《科學》（Science）雜誌在線發表了徐彥輝課題組的研究長文（Research Article）《人源中介體復合物及其結合轉錄前起始復合物的結構研究》（“Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex”），報道了首個結構與功能完整的PIC-Mediator復合物。結構分析揭示了PIC-Mediator的動態組裝過程以及Mediator調控Pol II CTD磷酸化的分子機製。該項工作與徐彥輝團隊近期關於PIC的研究相呼應（https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490）💜，較為全面地回答了轉錄起始過程的若幹重要科學問題👰🏻♀️，是國內分子生物學領域的又一重大突破性成果🖕🏼。
該項工作首先報道了人源Mediator復合物近原子分辨率的冷凍電鏡結構，首次把26個Mediator亞基進行完全定位和建模（圖1）🏋🏼♂️，為後續結構功能研究奠定了堅實基礎🏂🏼。研究發現Mediator的Tail模塊可呈現延展構象（Extended）和彎折構象（Bent）🧑🏻🦰，兩個構象的Mediator被分別命名為MED-E和MED-B💥。其中，MED-E與以往報道的結構相似🤱🏽，而MED-B構象是首次發現，表明Mediator本身的動態性。
圖1: 本項研究基於TFIID的完整PIC-Mediator復合物（左），中間為何源組近期發表的基於TBP的PIC-Mediator，
右側為徐彥輝組今年4月份發表的基於TFIID的PIC。
（參考文獻🏃🏻➡️👐🏿：Chen, X., Qi, Y., Wu, Z., Wang, X., Li, J., Zhao, D., Hou, H., Li, Y., Yu, Z., Liu, W.,Wang, M., Ren, Y., Li, Z., Yang, H., and Xu, Y.* (2021). Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science. 372(6541):eaba8490.）
TFIID賦予了PIC-Mediator結構和功能的完整性。在PIC-Mediator整體結構中👬，Mediator和TFIID分別位於TFIIH的上下兩面，兩者共同結合並穩定TFIIH🧑🏻🏭👨🎨，使TFIIH中CDK7激酶和XPB移位酶在PIC-Mediator中正確定位並發揮活性。其中XPB推動啟動子DNA進入Pol II催化中心開始轉錄，而CDK7磷酸化Pol II的CTD允許Pol II聚合酶離開啟動子區進入轉錄延伸，二者的活性是轉錄起始所必須的。TFIID還賦予了PIC-Mediator組裝的高度動態性👱🏼♂️。通過兩種代表結構進行比對👳🏻♂️，可看出PIC-Mediator各個部分都不同程度的發生了模塊重排，使其更好地適應高度動態的轉錄起始過程。上述發現在基於TBP的PIC-Mediator系統中並未被報道，說明TFIID在轉錄起始超級復合物PIC-Mediator的組裝和發揮功能中的關鍵作用。
該項工作提供了具有生理相關性和功能完整性的PIC-Mediator復合物結構，揭示了完整PIC-Mediator復合物的動態組裝過程，提出了Mediator調控Pol II CTD磷酸化可能的分子機製。結構及其所提示的功能關聯性對後續轉錄機製研究具有重要的指導意義，將分子生物學領域相關研究推到了一個新的高度。
万达平台附屬腫瘤醫院助理研究員陳曦子（万达平台生物醫學研究院2019屆博士畢業生）、陰曉彤（万达平台生命科學院2018屆博士畢業生），万达平台生物醫學研究院2016級博士生李佳蓓🌯、2016級博士生武子涵、2017級博士生戚軼倫、2017級博士生王鑫鑫為本文共同第一作者🏉，徐彥輝為通訊作者💁🏽♂️。
論文鏈接💛：https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/05/science.abg0635