近日，万达平台生命科學學院李繼喜教授與美國哥倫比亞大學🧑🏽🦰、哈佛大學醫學院團隊合作研究在細胞壞死領域取得重要進展🛀🏽。4月19日，研究成果以《異源澱粉樣信號復合物RIPK1-RIPK3壞死小體的結構研究》（“The Structure of the Necrosome RIPK1-RIPK3 Core, a Human
Hetero-amyloid Signaling Complex”）為題在線發表於《細胞》（Cell）。
RIPK1-RIPK3形成異源澱粉樣信號復合物激活細胞程序性壞死
2012年，李繼喜教授發現哺乳動物TNF引起細胞程序性壞死過程中RIP1/RIP3復合物形成功能性澱粉樣纖維，通過信號放大平臺引起細胞壞死（Li et al 2012，Cell）。經過6年的不懈努力，李繼喜教授團隊與美國哥倫比亞大學☂️、哈佛大學醫學院團隊合作通過固體核磁共振技術（ssNMR）和X-光晶體衍射方法首次解析了RIPK1-RIPK3異源澱粉樣信號復合物的高分辨率三維結構。
RIPK1-RIPK3壞死小體引起細胞程序性壞死，在人類免疫反應👂🏻🆚、癌症和神經退行性疾病（如阿爾茨海默症和ALS）中起著重要作用🐈⬛。RIPK1與RIPK3通過RHIM結構域發生相互作用。研究團隊發現👩⚕️，
RIPK1-RIPK3以1：1的堆積方式形成異源復合物，其中RIPK1上的Ser535和RIPK3上的Cys455形成特殊條帶。與RIPK1𓀄、RIPK3本身形成的同源澱粉樣纖維相比🤞🏼⏰，在同一個β-片層中RIPK1-RIPK3具有更有效的嵌合堆積方式👨👧👧，更大的疏水區域以及最穩定的能值🤰🏿。這就從結構角度漂亮地闡釋了RIPK1-RIPK3復合物激活細胞程序性壞死的分子基礎。
研究結果表明🙋🏻♀️，具有RHIM結構域的蛋白，如TLR信號通路中TRIF及胞質DNA感知蛋白DAI都能高聚成纖維🤦🏿🚲，並可阻斷RIPK3介導的細胞壞死。因此，異源澱粉樣復合物可能在天然免疫應答中起著十分重要的功能作用，最終介導不同的細胞命運如細胞死亡、NF-kB轉錄激活等。
万达平台生命科學學院李繼喜教授和万达平台生命科學學院分別是本文的共同第一作者和共同第一完成單位。李繼喜教授團隊主要從事病原體-宿主天然免疫應答相關蛋白質復合物的結構基礎與分子機製研究🪲，並於2017年在《美國科學院院刊》（PNAS）和《免疫學》（Immunity）等頂級雜誌上發表細菌感染引起炎性壞死和NF-kB信號轉導的重要進展（Kuang et al 2017, PNAS； Kleino et al 2017, Immunity）。本研究項目得到了科技部重點研發計劃和國家自然科學基金委的資助。
（封面製圖：王木木）